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研究揭露基因表达调控新层面

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来源: 作者: 2019-05-17 01:09:31

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在几近每个人类细胞的内部都有着一个直径为6微米(大约是人类头发宽度的1/300)的细胞核,细胞核中填满了大约3米长的DNA。DNA被紧密压缩装在细胞核内,其必须要接近细胞的转录机器才能充当指令引导所有的细胞过程。长期以来科学家们都认为DNA的包装方式影响了基因表达。现在,Whitehead研究所的研究人员提供了首个证据,证实DNA支架(scaffolding)可致使基因表达增强和抑制。

Whitehead研究所成员、麻省理工学院生物学教授Richard Young说:“第一次,我们看到了染色体结构促成了基因控制。在过去,人们对于染色体结构有可能影响基因控制的机制提出了各种观点,现在其中一个通过了试验检测,被证实是正确的。”

DNA支架分为几个结构层次,从DNA缠绕组蛋白形成核小体的线珠结构,包含与各种调控元件相互作用的多个DNA环的拓扑相关结构域(topologically associated domain),到高度浓缩的染色体。

利用小鼠胚胎干细胞(ESCs)展开研究,Young实验室检测了拓扑相干结构域内的支架景观。研究人员过去知道Cohesin和CTCF蛋白可结合到一些ESC重要基因周围的DNA上,但他们其实不清楚这些蛋白对于DNA三维组织的影响。利用一种称作为ChIA-PET的技术,研究人员将焦点放在了这些蛋白质的相互作用上。

Young实验室的博士后研究员Jill Dowen说:“通过了解哪些Cohesin/CTCF位点聚合到一起、在物理位置上接近,我们开始从基因组线性角度转向数组环相互作用,其将我们引导至这些结构域,这些超级增强子结构域,在那里环内的基因表达增强。”

Dowen和合作者Zi Peng Fan、Denes Hnisz及Gang Ren,在最新一期的《细胞》(Cell)杂志上描写了这些环的结构。

Hnisz将这些环比作为“礼品袋”, Cohesin和CTCF像袋口上的绳子构建出了DNA环,这些DNA环充当了增强或抑制基因表达的蛋白质的支架。增强或抑制效应只限于礼品袋内的基因。在他们研究的ESCs中,科学家们鉴别出了包括活化基因和增强子的197个两侧为Cohesin/CTCF的DNA环,和349个包含抑制基因的DNA环。

有趣的是,当他们在小鼠神经前体细胞(Neural precursor cell)中检测寻找类似的Cohesin/CTCF结合环时,发现不仅这些细胞具有这样的DNA环,它们的位置也与ESC基因组中相似。固然,ESCs和更加分化的细胞之间一些环的抑制或增强作用存在差异。这表明,在细胞分化进程中一些环依然保持不变,但它们可能转变了内含物,由此改变了对基因表达的影响。

研究人员打算在其他类型的分化细胞中研究环的结构和位置,而现在他们对自己对DNA结构及其影响的新认知感到非常兴奋。

Hnisz说:“我认为在对基因表达与与染色体局部组织的相关性的理解上,我们弥补了一个极大的空白。探索这些机制缺陷是不是可能促成了人类疾病极其使人感到兴奋。”

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